Calcineurin

Calcineurin (Môcťje proteínová fosfatáza, ktorá hrá dôležitú úlohu pri aktivácii T buniek imunitného systému, ale je tiež aktívna v iných signálnych dráhach sprostredkovaných vápnikom v tele. Defosforyláciou proteínu NF-AT tento enzým iniciuje sériu génových transkripcií, ktoré sú zodpovedné hlavne za charakteristickú prácu T lymfocytov. Vďaka tejto kľúčovej pozícii je kalcineurín východiskovým bodom pre niekoľko terapeutických metód imunosupresie.

Čo je kalcineurín?

Enzým sa skladá z dvoch podjednotiek: Calcineurin A (približne 60 kDa) sa stará o katalytickú funkciu a má väzobné miesto pre kalmodulín, zatiaľ čo kalcineurín B (približne 19 kDa) je regulačne aktívny a má dve väzobné miesta pre ióny vápnika.

V základnom stave je CaN neaktívny, pretože časť proteínu blokuje aktívne centrum - nazýva sa to autoinhibícia. Na úplnú aktiváciu je potrebná väzba kalmodulínu aktivovaného vápnikom a vápenatých iónov. Ako fosfatáza je kalcineurín pridelené EC číslo 3.1.3.16, ktoré obsahuje tie enzýmy, ktoré katalyzujú hydrolytickú defosforyláciu zvyškov serínu a treonínu iných proteínov.

Funkcia, účinok a úlohy

Väzbové miesto enzýmu je zvlášť selektívne pre NF-ATc (jadrový faktor aktivovaných T-buniek, cytosolický). Tento transkripčný faktor sa nachádza v bunkovej plazme lymfocytov. V základnom stave je NF-Atc fosforylovaný, a preto neaktívny.

Úloha kalcineurínu v imunitnej odpovedi začína vychytávaním antigénu - napr. vírusu, baktérie alebo zložiek degenerovaných buniek - bunkou imunitného systému (monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B bunky). Táto látka sa potom spracuje a prezentuje na povrchu bunky.

Keď antigén prezentujúce bunky prídu do kontaktu s T-bunkovým receptorom T-buniek, spustí sa signálna kaskáda. Tieto extracelulárne stimuly zvyšujú koncentráciu vápnika v bunke. Vápnikové ióny sa viažu na CaN B, ktorý zmenou štruktúry proteínu rozpúšťa autoinhibičnú doménu CaN A a sprostredkúva väzbu kalmodulínu na CaN A. Vďaka tomu je kalcineurín plne katalyticky aktívny a defosforyluje oblasť bohatú na seríny (SRR) na aminokonci NF-ATc. To má za následok konformačnú zmenu NF-ATc, v dôsledku čoho je transkripčný faktor transportovaný do bunkového jadra. Tam spúšťa transkripciu niekoľkých génov, ktoré sú okrem iného zodpovedné za produkciu interleukínov, ako je napríklad IL-2.

IL-2 tiež zaisťuje aktiváciu pomocných T buniek a syntézu cytokínov, a tým riadi prácu cytotoxických T buniek. Zatiaľ čo pomocné bunky regulujú ďalšie lymfocyty v imunitnej odpovedi - napr. zrením B buniek na plazmové bunky alebo pamäťové bunky a aktiváciou fagocytov - cytotoxické T bunky sú zodpovedné za zničenie infikovaných alebo degenerovaných buniek v tele. Pretože túto cestu nie je možné sledovať bez kalcineurínu, enzým hrá kľúčovú úlohu v imunitnej odpovedi.

Ďalšími cieľovými proteínmi enzýmu sú proteín viažuci sa na element reakcie cAMP (CREB) s vplyvom napr. o nervovom systéme a vnútorných hodinách a faktore 2 na zvýšenie hladiny myocytov (MEF2), ktorý je čiastočne zodpovedný za diferenciáciu buniek v embryonálnom vývoji a hrá úlohu v stresovej reakcii niektorých tkanív u dospelých.

Vzdelávanie, výskyt, vlastnosti a optimálne hodnoty

Existujú rôzne izoformy týchto dvoch podjednotiek (izoformy CaN A: 3, izoformy CaN B: 2), z ktorých niektoré sú exprimované odlišne v závislosti od oblasti tela. Zvlášť vyniká CaN Ay, ktorý sa vyskytuje výlučne v semenníkoch a zúčastňuje sa na dozrievaní semien. Napriek dôležitej úlohe, ktorú hrá v imunitnom systéme a nervoch, sa dá predpokladať, že kalcineurín sa nachádza takmer vo všetkých tkanivách. Regulácia sa uskutočňuje menej prostredníctvom zvýšenia alebo zníženia syntézy, ale prostredníctvom inhibítora kalcineurínu CAIN. To zabraňuje napr. defosforylácia NF-AT.

Negatívna regulácia pomocou spätnej väzby pomocou RCAN1 zaisťuje, že nedochádza k nadmerne vysokej cytosolovej koncentrácii CaN. Aktivovaný (defosforylovaný) NF-AT sa viaže na génový promótor RCAN1 v bunkovom jadre, a tým spúšťa transkripciu. Výsledný RCAN1 sa viaže na CaN a inhibuje jeho aktivitu.

Choroby a poruchy

Kalcineurín je cieľom inhibítorov kalcineurínu, ako sú napr Cyklosporín, pimekrolimus a takrolimus. Inhibíciou fosfatázového účinku CaN sa vyvolá imunosupresia, ktorá napr. po transplantácii orgánov na zníženie pravdepodobnosti odmietnutia alebo pri autoimunitných ochoreniach na boj proti zápalovým procesom.

Inhibítory CaN sa teda tiež používajú na liečenie chorôb z reumatoidnej skupiny. Ďalšie prístupy, ktoré sa v súčasnosti skúmajú, sú boj proti tuberkulóze, schizofrénii a cukrovke. Výlučná prítomnosť CaN A γ v semenníkoch znamená možnú úlohu pri vývoji antikoncepcie. V prípadoch srdcovej hypertrofie, v ktorej je zahrnutá signálna dráha CaN-NA-FT, sa rozvoju hypertrofie môže zabrániť podávaním inhibítorov CaN.

Ľudia s Downovým syndrómom majú namiesto obvyklých dvoch tri chromozómy 21, ktoré kódujú proteín inhibujúci kalcineurín. Tento inhibítor bráni kalcineurínu interagovať s bunkami krvných ciev a spúšťať v nich procesy proliferácie. Táto skutočnosť je obzvlášť dôležitá v prípade nádorov, ktoré okrem iného zabezpečujú ich prísun krvi do kalcineurínu. Zásah v tomto bode môže účinne zabrániť progresii rakoviny. Takže môžete nájsť napr. významne nižší výskyt nádorov u ľudí s Downovým syndrómom a dúfa, že cielená inhibícia tohto procesu v budúcnosti poskytne výhody v boji proti rakovine.

Nedávno sa tiež zvyšuje dôkaz, že dysregulácia kalcineurínu súvisiaca s vekom by mohla hrať úlohu aj pri vývoji neuronálnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba. Výskum signálnych dráh, v ktorých je enzým zapojený, odhaľuje stále viac bielych škvŕn na biochemickej mape. Zároveň otvára nádej, že pomocou tohto kľúčového proteínu budeme môcť v budúcnosti lepšie porozumieť a liečiť rôzne choroby.