na cyklooxygenázy sú to enzýmy, ktoré sa podieľajú na tvorbe prostaglandínov. Tieto zase spôsobujú zápal.
Čo sú to cyklooxygenázy?
Cykloxygenázy (COX) sú enzýmy. Podieľajú sa na metabolizme arachidónov. Tam katalyzujú produkciu tromboxánov a prostaglandínov. Enzýmy COX zohrávajú kľúčovú úlohu pri regulácii zápalu.
Cyklooxygenáza je známa človeku od 30. rokov 20. storočia. Prvá purifikovaná produkcia cyklooxidáz sa uskutočnila v 70. rokoch z tkanivových homogenátov z oviec a hovädzieho dobytka. Od roku 1972 sa začali špekulácie o tom, či existuje viac ako jedna cyklooxygenáza. V 90. rokoch 20. storočia bolo možné sekvenovať proteínové štruktúry cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázy-2. Tieto dva izoenzýmy sa navzájom líšia v mieste svojho génu. Okrem toho boli objasnené ich štruktúry, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liekov, ktoré ovplyvňujú enzýmy.
Funkcia, účinok a úlohy
Cykloxygenázy sú rozdelené do dvoch poddruhov. Sú to cyklooxygenáza-1 (COX-1) a cyklooxygenáza-2 (COX-2). Sú to dve rôzne formy enzýmu. Ich aminokyselina je identická s 68 percentami. Existuje tiež dôkaz, že existuje ďalšia cyklooxygenáza, známa ako cyklooxygenáza-3.
COX-1 a COX-2 hrajú dôležitú úlohu v terapeutickej medicíne. Cyklooxygenáza-1 je enzým, ktorý je konštitutívne exprimovaný. Syntetizuje prostaglandíny vo väčšej miere aj v zdravom tele. Väčšie množstvá COX-1 sa nachádzajú predovšetkým v obličkách a žalúdočnej stene. K expresii COX-2 dochádza najmä v tkanivách, ktoré sú zapálené alebo poškodené. Tu sa vyrábajú prostaglandíny. Tieto buď udržujú zápal alebo ho dokonca zosilňujú.
Funkciou cyklooxygenáz je katalyzovať konverziu kyseliny arachidónovej na prostaglandín H2. Platí to aj pre kyselinu eikosapentaénovú (EPA) a dihomogammalinolénovú (DGLA). Proces sa uskutočňuje v dvoch krokoch, ktoré prebiehajú v reakčných centrách enzýmu. Krok 1 sa uskutočňuje v katalytickom centre. Pozostáva z kruhového uzavretia medzi atómami uhlíka C8 a C12. Okrem toho sú na C9 a C11 zavedené dva atómy kyslíka. Tieto potom spolu vstupujú do kovalentnej väzby, v dôsledku čoho sa v prostaglandíne G2 vytvára peroxidový mostík. Prostglandín-G2, ktorý vznikol, sa môže šíriť z kanála.
Druhý krok sa uskutočňuje katalýzou reakčného centra s peroxidázovou aktivitou. Prostaglandín H2 je vytvorený z prostaglandínu G2. To zaisťuje syntézu ďalších prostaglandínov.
Vzdelávanie, výskyt, vlastnosti a optimálne hodnoty
Cyklooxygenázy sa nachádzajú vo vnútornej časti endoplazmatického retikula, vo vnútri jadrového obalu a v Golgiho aparáte. Pritom priľnú k vnútorným stranám membrán bunkového priestoru. Sú tiež prítomné v bunkách zvierat. Naopak sa nevyskytujú u hmyzu, rastlín alebo jednobunkových organizmov. Obsahujú však príbuzné enzýmy, ako sú patogénom indukované oxygenázy.
COX-1 sa nachádza v endotelových bunkách normálnych krvných ciev, zatiaľ čo COX-2 sa nachádza v endotelových bunkách proliferujúcich krvných ciev zapálených tkanív. Okrem toho je COX-2 často prítomný v nádorových bunkách, kde proliferuje. Lekári majú podozrenie, že tento enzým prispieva k rastu nádoru. Aj v mozgu sa COX-2 produkuje vo väčšej miere ako súčasť zápalu. Enzým sa nachádza v endotelových bunkách hypotalamických ciev. Vzniká horúčka indukujúca PGE2. Príležitostne vzniká COX-2 aj v nervových bunkách a gliových bunkách.
V obličkách je cyklooxygenáza-2 primárne obsiahnutá v makule densa. To vedie k zvýšenej produkcii prostacyklínu, ktorý začína tvoriť enzým renín. COX-2 je vždy prítomný v mieche. Tam sa používa na spracovanie bolesti.
Choroby a poruchy
Cykloxygenázy hrajú dôležitú úlohu pri ochoreniach, čo platí najmä pre cyklooxygenázu-2. V priebehu zápalových procesov sa COX-2 prepisuje intenzívnejšie.
Na liečenie príznakov, ktoré s ňou súvisia, ako sú bolesť a horúčka, sa podávajú tzv. Inhibítory COX-2. Sú to protizápalové lieky, ktoré patria do skupiny nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). Na rozdiel od klasických antipyretík, ktoré majú účinok na COX-1 aj COX-2, sa inhibítory COX-2 sústreďujú na blokovanie cyklooxygenázy-2.
COX-2 sa často nachádza v malígnych nádoroch na rakovinu. Prostaglandíny, ako je PGE2, ktoré vznikajú v nádorovom tkanive, priamo ovplyvňujú nádorové bunky a nádorovú strómu. Z tohto dôvodu výskum rakoviny kladie nádej na pozitívny účinok inhibítorov COX-2, čo platí najmä pre rakoviny gastrointestinálneho traktu. Tieto lieky útočia na nemennú strómu aj na vysoko variabilné bunky nádoru. To znižuje pravdepodobnosť vzniku rezistencie.
Doteraz nebolo možné objasniť, ktoré funkcie cyklooxygenáza-2 hrá v mozgových bunkách. Z tohto dôvodu zostala nezodpovedaná otázka, či dlhodobé používanie inhibítorov COX-2 má fyziologický účinok na mozog. Mnohé stimuly však spôsobujú, že sa COX-2 vyvíja v nervových bunkách, astrocytoch a mikrogliách. Patria sem epileptické záchvaty, zápal, hypoxia a toxíny, ktoré majú excitačný účinok. Účinky tohto procesu sú však stále nejasné. Lekári majú tiež podozrenie na vplyv cyklooxygenáz na vývoj Alzheimerovej choroby.
Hlavnými použitými inhibítormi cyklooxygenázy sú protizápalové lieky, analgetiká, protizápalové lieky a antipyretiká. Tie obsahujú a. Kyselina acetylsalicylová a ibuprofén.
